루게릭병과 전측두엽 치매, 모두 관여하는 돌연변이 발견

송고시간2022-02-24 17:59

한기천기자

TDP-43 단백질 결핍→UNC13A 유전 정보 교란→신경 퇴행 가속

영국 UCL·미국 NIH 공동 연구진, 저널 '네이처'에 논문

**뇌 조직의 녹말 양소체**
파킨슨병, 알츠하이머병 같은 신경 퇴행 환자나 고령자의 뇌에선 변형된 녹말 양소체가 많이 관찰된다.
정상 구조의 녹말 양소체는 뇌의 폐기물 배출 용기로 쓰이기도 한다.
[스페인 바르셀로나대 제공. 재판매 및 DB 금지]

(서울=연합뉴스) 한기천 기자 = 근(筋) 위축성 측색경화증(ALS·루게릭병)은 가장 흔한 운동 신경세포(뉴런) 질환인데 근원적인 치료법은 없다.

이 병에 걸리면 동작 제어에 관여하는 뇌 또는 척수의 신경과 뉴런이 손상돼 죽는다.

아주 드물게 ALS 치료제가 승인되기도 하지만 효과는 일부 환자의 생명을 몇 달 연장하는 정도다.

대략 ALS 환자의 3분의 1은 진단 후 1년 내로 사망한다.

전측두엽 치매(FTD)는 언어 기능 장애, 성격 변화, 인지 장애 등의 증상을 보이는 신경 퇴행 질환이다.

서로 상관없을 것 같은 두 질환의 발생과 병세 악화에, 하나의 동일한 유전적 변이가 관여한다는 연구 결과가 나왔다.

TDP-43라는 단백질이 결핍돼 UNC13A라는 신경세포 단백질의 유전적 지시(genetic instructions)가 교란되는 게 주원인으로 밝혀졌다.

뇌나 척수의 신경세포는 UNC13A가 있어야 신경전달물질을 분비해 신호를 교환할 수 있다고 한다.

과학자들은 ALS의 97%, FTD의 약 절반이 TDP-43 단백질의 결핍과 연관됐다는 것도 확인했다.

이 발견은 사실상 불치병으로 여겨지는 ALS와 FTD의 진행을 늦추는 새로운 치료법 개발로 이어질 수 있다.

특히 UNC13A의 유전 정보 교란을 차단하는 게 중요한 약물 표적이 될 거로 보인다.

이 연구는 영국 유니버시티 컬리지 런던(UCL)과 미국 국립보건원(NIH) 과학자들이 공동으로 수행했다. 관련 논문은 23일(현지 시각) 저널 '네이처'(Nature)에 실렸다.

**루게릭병을 일으키는 뇌 신경세포 노폐물**
ALS는 UBQLN2 유전자의 돌연변이와 관련이 있다.
이 유전자는 잘못 접힌 단백질 등 세포 노폐물의 처리를 조절하는 것으로 알려졌다.
UBQLN2 유전자가 정상인 왼쪽 세포의 적색 점들은 쓰레기 제거 경로가 잘 작동한다는 걸 보여준다.
돌연변이가 생긴 오른쪽 세포에선 적색 점이 하나도 보이지 않는다.
[미국 메릴랜드 의대 제공. 재판매 및 DB 금지]

TDP-43은 ALS 연구에서 가장 중요한 단백질로 지목돼 왔다.

TDP-43이 기능을 상실하면 그 영향을 받은 신경세포들이 파괴돼 극심한 혼란이 빚어진다.

FTD 환자도 둘 가운데 하나의 빈도로 TDP-43의 이상이 나타나는 것으로 확인됐다.

이 단백질이 신경세포의 핵에서 부정확하게 방출되면 mRNA 생성 등 주요 기능을 제대로 수행하지 못했다.

연구팀은 이번에 TDP-43의 결핍으로 생기는 문제를 원래대로 복원하는 실마리도 찾아냈다.

과학자들은 피부 유래 줄기세포로 신경세포를 배양한 뒤 크리스퍼-카스 9(CRISPR-Cas9) 유전자 편집 가위로 TDP-43 단백질을 제거했다.

이 실험에서 TDP-43이 없으면 UNC13A의 mRNA 정보가 교란된다는 걸 확인할 수 있었다.

이는 신경세포의 리보솜이 UNC13A 단백질을 정확히 만들어낼 수 없다는 뜻이다.

ALS와 FTD 환자의 뇌 조직 샘플에서도 UNC13A의 mRNA 정보가 정확하게 전달되지 않다는 게 드러났다.

이는 배양 세포에 실험한 결과가 환자에게도 실제로 적용될 수 있음을 시사하는 것이다.

뉴런 간 커뮤니케이션을 촉진하는 UNC13A의 주 기능을 고려하면, 이 단백질의 생성 정보 교란이 신경 조직의 기능을 손상해 ALS나 FTD 환자의 신경 퇴행을 유발할 거라는 추론이 가능했다.

이 발견은 몇 가지 관점에서 과학계의 해묵은 미스터리를 푸는 돌파구가 됐다.

먼저 UNC13A 유전자에 돌연변이가 생기면 ALS 같은 운동 뉴런 질환과 치매 위험이 높아지는 이유가 밝혀졌다.

TDP-43의 기능 상실과 ALS가 유전적으로 어떻게 연관돼 있는지 규명한 것도 주목할 만하다.

**인간의 유도만능줄기세포(iPSCs)에서 유래한 성상교세포**
뇌의 성상교세포는 노폐물 제거, 식세포 작용, 신경조직 복구 등에 관여한다.
그런데 신경 퇴행 질환이 생기면 성상교세포가 뉴런을 죽이기도 한다.
[뉴욕 줄기세포 재단 연구소 제공. 재판매 및 DB 금지]

논문의 공동 교신저자인 NIH 산하 '국립 신경 질환과 뇌졸중 연구소'의 마이클 워드 박사는 "오래전부터 UNC13A의 유전적 변이가 ALS와 치매 위험을 높이는 것으로 의심됐다"라면서 "이번에 ALS의 유전적 위험 요인이 어떻게 TDP-43와 상호작용해 병세를 악화하는지 정확히 확인했다"라고 설명했다.

연구팀은 이 발견을 토대로 UNC13A의 mRNA 정보 교란을 차단하는 새로운 치료법이 개발될 거로 기대한다.

또 한 명의 공동 교신저자인 UCL 퀸 스퀘어 신경학 연구소의 피에트로 프라타 교수는 "유전자가 운동 뉴런 질환과 FTD의 기본이라는 걸 확인한 분자생물학적 발견이 연구 결과를 뒷받침하고 있다"라면서 "ALS 환자의 삶을 확연히 개선할 수 있는 치료법을 개발하기 위해 향후 수년 내로 임상 시험을 완료할 수 있기를 바란다"라고 말했다.

cheon@yna.co.kr